Neuroendokrine Tumoren (NETs) produzieren oft eine Vielzahl von verschiedenen bioaktiven Hormonen, die Krankheitssymptome hervorrufen, die für betroffene Patienten durchaus als potentiell lebensbedrohlich angesehen werden können. Zwischen 10 – 20 % der Patienten, die bereits eine metastasierende Erkrankung aufweisen oder entwickeln, ist bis zum heutigen Zeitpunkt kein kuratives Heilmittel verfügbar. Da Fehler bei der Diagnose oder Lokalisation der NETs zu unerwarteten und eventuell tödlichen Komplikationen führen können, muss auf funktionelle, potenziell sensitivere und hochspezifische Abbildungsmodalitäten fokussiert werden mit dem Ziel, deren Auflösung und Genauigkeit zu verbessern.

 

Während sich bei der Erforschung erblich bedingter NETs Fortschritte abzeichnen, sind die molekularen Mechanismen, die an der Entstehung eines spontanen Tumors beteiligt sind, weitgehend undefiniert. Aktuell sind in vivo-Modelle von NETs kaum verfügbar, unterscheiden sich oft wesentlich von den humanen Erkrankungen, die sie abbilden sollen, und haben bis heute nicht wesentlich zum Verständnis der neuroendokrinen Tumorgenese beigetragen. Das begrenzte Wissen über die Vorgänge, welche die Pathogenese von NETs antreiben, behindert die Entwicklung von krankheitspezifischen, molekular ausgerichteten Therapeutika.

 

Wir haben vor kurzem ein einzigartiges Rattenmodell identifiziert (MENX), in dem sich vielfältige neuroendokrine Neoplasien simultan entwickeln, die sich sequenziell zu malignen Tumoren weiterentwickeln. MENX ist aus einer Keimbahn-Mutation im Gen Cdkn1b (p27) hervorgegangen, die eine rasche Degradierung des Proteins p27 verursacht. Demzufolge zeigen Gewebeproben der erkrankten Ratten eine stark reduzierte p27-Expression.

 

Ähnlich wie im Rattenmodell prädisponieren Keimbahn-Mutationen im p27-Gen auch bei Patienten zu multiplen endokrinen Tumoren. Die p27-Expression ist bei einer Vielzahl von menschlichen Krebserkrankungen reduziert oder sogar vollständig aufgehoben, hauptsächlich verursacht durch eine vermehrte Degeneration der p27-Proteins.

 

Ziel des Projektes ist die Charakterisierung des Tiermodells MENX auf verschiedenen Ebenen: 1. aufgrund von molekularen Studien unter Verwendung Genom-weiter "-omics" Technologien; 2. basierend auf einer Kombination aus funktioneller und struktureller Bildgebung; 3. aufgrund immunhistochemischen Studien. Die im Tiermodell generierten Ergebnisse werden dann mit den Befunden in humanen endokrinen Tumoren verglichen und mit Ergebnissen multimodaler Bildgebung korreliert. Wegen dem einzigartigen genetischen Hintergrund wollen wir das MENX Modell als Plattform für die Erprobung eines neuen Präparats, Argyrin A, benutzen, welches die Degeneration von p27 verhindern soll.

 

Bezüglich der häufigen Abregulierung von p27 in einer Vielzahl verschiedener Tumorerkrankungen sehen wir in diesem Projekt ein hohes Potenzial, die Diagnostik und Therapie von NETs zu verbessern.