Die Hemmung von Proteinkinasen ist ein entscheidender Bestandteil von neuen multimodalen Tumortherapieansätzen in der Klinik. Die Ansprechraten auf derartige Therapien sind allerdings sehr unterschiedlich, so dass derzeit viele Patienten ohne Erfolg mit Kinaseinhibitoren behandelt werden. Die Ursachen für das therapeutische Versagen der Kinaseinhibition sind weitgehend unverstanden.

Ziel des beantragten Projektes ist die in vivo Bildgebung von Kinaseaktivität und –inhibition im Rahmen von multimodalen Tumortherapieansätzen. Dies ermöglicht die direkte Erfassung von therapeutischer Effizienz am lebenden Objekt mittels biologischer Bildgebung. Als Modellsystem soll hier ein Kras^G12D-abhängiges genetisch definiertes murines Pankreaskarzinom verwendet werden. Hierin soll zunächst die Aktivität von Kras^G12D-abhängigen Proteinkinasen und Signalwegen mit Hilfe von phosphorylierungsabhängigen Reportermolekülen bildgebend erfasst und mittels quantitativer Phosphoproteomanalyse validiert werden.

Als "proof of pricipal" der Biolumineszenzbildgebung von Kinaseaktivität sollen initial zwei Kras^G12D-abhängige Signalwege im Pankreaskarzinom untersucht werden, die in Vorversuchen prävalidiert wurden: Der PI3-Kinase (PI3K)/AKT und der Raf/MEK/ERK Signalweg. Hier werden entsprechende Luciferase-Reporter generiert, die eine Aktivitätsbestimmung der AKT Kinase und des kanonischen Kras Signalweges mittels in vivo Biolumineszenz erlauben. Die Aktivität von Kras^G12D-abhängigen Kinasen soll anschließend bei multimodalen Therapieansätzen des Pankreaskarzinoms in vivo longitudinal überwacht und mit dem Therapieansprechen, das mittels MRT und Ultraschall erfasst wird, korreliert werden. Hiermit soll ein Beitrag zur Optimierung zukünftiger onkologischer Therapien gelegt werden.