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Hintergrund

Seit der Entdeckung von Röntgenstrahlen vor mehr als 100 Jahren hat sich die medizinische Bildgebung auf breiter Front entwickelt und ist heute eine entscheidende Komponente nicht nur des diagnostischen Prozesses, sondern auch der therapeutischen Entscheidungsfindung. Neben der Absorption von Röntgenstrahlung (Computertomographie, CT) haben andere physikalische Verfahren in der Bildgebung Anwendung gefunden.

 

Bildgebungsmethoden und ihre Möglichkeiten

So wird die Reflexion von Wellen im unteren MHz-Bereich für die Sonographie (US) verwendet, die Emission einzelner und gepaarter g-Quanten für die Einzelphotonenemissionstomographie (SPECT) und Positronenemissionstomographie (PET) genutzt und die Emission elektromagnetischer Wellen bei Relaxation angeregter Kernspinzustände bei der Magnetresonanz (MRT) eingesetzt. Viele dieser Verfahren werden heute mit einer dreidimensionalen Bilderfassung zur Erstellung von tomographischen Bildern genutzt, die eine genaue anatomische Zuordnung der Befunde zulässt. Insbesondere durch jüngste Weiterentwicklungen kann heute mittels CT der gesamte Körper in wenigen Sekunden mit einer räumlichen Auflösung im Submillimeter-Bereich dargestellt werden. Die MRT erlaubt im Gegensatz dazu neben der strukturellen Darstellung auch Messungen physiologischer Prozesse, wie Perfusion und Diffusion, und hat im Rahmen der "funktionellen MR Bildgebung" in den letzten zehn Jahren eine entscheidende Rolle in der Neurowissenschaft eingenommen.

Optische Bildgebung wird heute als "Fluoreszenzimaging" und "Biolumineszenzimaging" zumeist auf zellulärer Ebene und im tierexperimentellen Umfeld genutzt. Da Licht, abhängig von der Wellenlänge, jedoch nur eine sehr geringe Strecke im Gewebe penetrieren kann, ist die Anwendung zurzeit auf Kleintiere oder lokale Messungen mit Sonden, z.B. mittels endoskopischer Verfahren, im Menschen beschränkt.

Die Emissionstomographie, und hier insbesondere die Positronenemissionstomographie, erlaubt mit hoher Sensitivität die Darstellung der räumlichen Verteilung und Quantifizierung von radioaktiv markierten Substanzen in äußerst niedrigen Konzentrationen (>fM). PET ist daher das einzige unter den vorgenannten Verfahren, welches die Untersuchung biologischer Prozesse ermöglicht, ohne diese zu beeinflussen. Tracermethoden eröffnen die einzigartige Möglichkeit, Kinetik, Ausmaß und Verlauf einer Erkrankung repetitiv darzustellen. PET hat sich insbesondere unter Verwendung von [18F]-Fluordesoxyglukose (FDG) in neurologischen, kardiologischen und onkologischen Untersuchungen durchgesetzt. 

 

Funktionelle und strukturelle Bildgebung im Einklang

Im Wettbewerb um breite klinische Akzeptanz erfahren die einzelnen Methoden auch weiterhin eine rasche Entwicklung. Forciert durch die Einsicht, dass keines der Verfahren in der Lage ist, alle Anforderungen an eine moderne Bildgebung in der gewünschten klinischen Anwendungsbreite abzudecken, wurden multimodale Konzepte entwickelt, die strukturelle Bildgebung mit funktioneller Bildgebung schon während der Datenerfassung vereinen. Hierdurch wird eine Kombination von morphologischer Information mit hoher räumlicher Auflösung und biochemischer Information mit hoher Sensitivität erstmals möglich. Dieses Konzept, als Kombination von PET und CT im Jahr 2001 in die klinische Diagnostik eingeführt, findet speziell in der Onkologie inzwischen eine breite klinische Akzeptanz. PET/MR Geräte sind bereits in der Entwicklung und erste Geräte werden zurzeit evaluiert. Parallel dazu werden Kombinationen von optischen Verfahren mit der CT und Ultraschalltechnologie erforscht und weiterentwickelt. Es ist zu erwarten, dass die multimodalen Techniken es zukünftig ermöglichen werden, einen überwiegenden Teil der wissenschaftlichen und klinischen Fragestellungen nicht-invasiv am lebenden Objekt abzudecken und quantitative Auswertealgorithmen zu entwickeln, die es erlauben, schnell und zuverlässig morphologische, physiologische und biochemische Parameter regional zu korrelieren und zu analysieren.

 

Bildgebung in der Onkologie

Während in der Kardiologie und Neurologie funktionelle Bildgebung seit vielen Jahren etabliert ist und wesentlich zur Weiterentwicklung der Fachgebiete beigetragen hat, war die funktionelle Bildgebung in der Onkologie bisher fast ausschließlich von der FDG-PET dominiert. Die Entwicklung neuer Medikamente und markierter Sonden, welche in spezifische biologische Prozesse und Signalkaskaden eingreifen bzw. diese adressieren, hat jedoch gerade auf diesem Gebiet hohe Erwartungen an bildgebende Verfahren geweckt und zu einer Vielzahl neuer und innovativer Forschungsansätze geführt.

 

Ziele des SFB 824

Konsequenterweise hat sich diese SFB-Initiative zum Ziel gesetzt, die molekulare multimodale Bildgebung instrumentell und methodisch weiterzuentwickeln, und in fokussierter Weise diese Methodik zur Überprüfung und Optimierung von therapeutischen Interventionen bei onkologischen Erkrankungen einzusetzen. Besonders bei soliden Tumoren hat sich gezeigt, dass systemische Chemotherapieprotokolle sehr heterogene Ansprechraten aufweisen und eine Vielzahl von Patienten oftmals belastenden Nebenwirkungen unnötig ausgesetzt werden. Demgegenüber steht die begründete Erwartung, durch Kombination von bildgebenden Verfahren und molekularpathologischer Analyse von Biopsiematerial und Serumproben, eine auf dem individuellen molekularen "Erkrankungsprofil" basierte Selektion der Therapie durchzuführen und den therapeutischen Erfolg engmaschig zu überwachen (Therapiemonitoring). Die "Therapieindividualisierung" bei onkologischen Erkrankungen mittels bildgebender Verfahren soll daher das zentrale Thema dieser SFB-Initiative sein. In zahlreichen Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass die PET als einzige zurzeit klinisch verfügbare quantitative molekulare Bildgebungsmethode in der Lage ist, spezifische biologische Prozesse am Menschen quantitativ zu erfassen und während der Therapie zu verfolgen. So konnten wir und andere Gruppen zeigen, dass die Aufnahme der radioaktiv markierten Glukose [18F]-Fluordesoxyglucose eine Evaluierung des Ansprechens während neoadjuvanter Therapie ermöglicht. Verschiedene Tumorentitäten, wie maligne Lymphome, Ösophagus-, Magen-, kolorektale oder Lungenkarzinome wurden bereits überprüft. In allen bisherigen Studien konnte bestätigt werden, dass die frühe Veränderung des Glukosestoffwechsels im Tumor nicht nur prädiktiv für histologisch gesichertes Ansprechen ist, sondern auch mit dem klinischen Verlauf der Patienten korreliert. Tierversuche haben gezeigt, dass die FDG-Aufnahme im Tumor primär mit der Dichte vitaler Tumorzellen korreliert und deshalb spezifisch die "Devitalisierung" von Tumorzellen - den therapieassoziierten "cell kill" - darstellen kann.

 

Tracer-Entwicklung

Neben FDG ist die Entwicklung und Validierung weiterer Tracer, die neben dem "cell kill" weitere biologische Prozesse abbilden, essentiell. Mit neueren Therapieformen, wie z.B. Tyrosinkinase-Inhibitoren, die sowohl zytotoxisch, als auch zytostatisch wirken, werden zusätzliche Parameter zur biologischen Definition von "Tumoransprechen" notwendig. Hier erscheint in erster Linie die Verwendung von Proliferationsmarkern, die eine quantitative Erfassung von Zellwachstum ermöglichen, vielversprechend. Darüber hinaus sind Prozesse wie Zelladhäsion, Zellmigration und die Verwendung von Stammzellen Teil neuer innovativer Therapiekonzepte. So haben antiangiogenetische Therapien inzwischen in der Klinik ihren festen Platz gefunden. Da jedoch auch diese Methoden mit heterogenen Ansprechraten assoziiert sind, sollten hier vorzugsweise bildgebende Methoden zum Einsatz kommen, welche die therapieassozierte Modulation der Expressions-, Funktions- oder Aktivitäts-Dichten der therapeutischen Zielstrukturen und hierdurch beeinflusste Prozesse darstellen können. Somit soll sich dieser SFB in seiner Breite mit verschiedenen, in ihrer Spezifität unterschiedlichen Verfahren beschäftigen.




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